Hubungan Antara Kelainan Retina dan Penyakit Jantung Koroner

HUBUNGAN ANTARA KELAINAN MIKRO-VASKULAR RETINA DAN PENYAKIT JANTUNG KORONER

Benjamin R. McClintic, MD, Jedediah I. McClintic, BS BA, John D. Bisognano, MD PhD, and Robert C. Block, MD MPH

Pendahuluan

Pada dekade ini, di samping kemajuan-kemajuan dalam diagnose dan terapi, penyakit jantung tetap menjadi penyebab kematian utama di AS. Banyaknya penderita penyakit ini menimbulkan penderitaan, kehilangan produktivitas, beban keuangan dan beaya lain. Hal ini menjadikan makin meningkatnya perhatian terhadap penilaian resiko dan pencegahan primer terhadap penyakit jantung koroner.
Uraian tentang faktor resiko penyakit jantung koroner yaitu hipertensi, kenaikan Low Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol, usia, merokok, penyakit diabetes, penyakit ginjal, dan lain-lainnya, cukup tersedia dalam literatur dan praktek klinik untuk mendeteksi dan mengobati pasen yang mudah terjangkit.

Namun, perhatian untuk menemukan metoda dan penanda lainnya yang bisa menentukan derajat penyakit pasen tetap berlangsung. Hal ini cukup penting pada subgrup populasi, seperti kalangan wanita, yang tidak cukup hanya menggunakan perhitungan resiko tradisional.

Selama berpuluh-puluh tahun pemeriksaan pembuluh darah retina dipakai untuk mewakili pemeriksaan pembuluh darah koroner. Tetapi terdapat bukti-bukti yang bertentangan untuk pemakaiannya. Makalah ini meneliti literatur tentang hubungan antara perubahan mikrovascular retina dan penyakit jantung koroner dan mengeksplorasi potensinya bagi praktek klinik.

Pandangan Umum Terhadap Kelainan Mikrovascular Retina.

Uraian yang lebih mendetil tentang patofisiologi perubahan mikrovascular akibat hipertensi dan diabetes berada di luar makalah ini, dan telah diuraikan secara mendalam pada makalah khusus. Namun, pengertian dasar terminologi dibutuhkan untuk membahas hubungan antara perubahan vascular pada retina dan penyakit jantung koroner. Wong dkk. pada tahun 2001 telah mereview kelainan mikrovascular retina yang diakibatkan oleh penyakit cardiovascular sistemik. Mereka menguraikan tentang definisi kerja untuk bermacam aspek patologi vascular retina. Kita memakai definisi mereka pada makalah ini.

Retinopati menyangkut perubahan khusus pada retina yang tidak berkaitan langsung dengan perubahan vascular, seperti cotton wool spots, perdarahan,  microaneurisma, edema macular, dan eksudat yang berat. Perubahan pada arteriola retina seperti penyempitan vaskular umum dan focal dan arteriovenous nicking hanya terjadi pada kelainan arteriola retina.

Di samping penemuan kelainan dini tentang hubungan antara kelainan mikrovascular retina dan penyakit vascular sistemik, pemeriksaan retina dengan ofthalmoskop belum terbukti menjadi metoda yang terpercaya untuk menilai aliran darah koroner. Sebagian karena adanya kenyataan bahwa ofthalmoskopi tidak objektif atau kuantitaif. Pada beberapa dekade terakhir, fotografi retina secara digital dan metode lainnya telah diterima sebagai lebih terstandar dan obyektif untuk menggambarkan fenomena mikrovaskular retina.

Sekilas tentang Penyakit Jantung Koroner.

Diskusi tentang hubungan antara kelainan mikrovascular retina dan penyakit jantung koroner memerlukan studi tentang penyakit jantung koroner. Pada dua dekade terakhir ini telah dilakukan studi yang mendalam tentang mekanisme terjadinya kelainan mikrovascular pembuluh darah koroner dan akibat klinik dari penyakit mikrovascular. 

Pertanyaan tentang mekanisme ini berkembang lantaran adanya  banyak pasen yang mengalami gejala-gejala angina yang khas tanpa adanya gejala penyakit jantung koroner yang dapat dideteksi pada angiografi atau bukti adanya penyakit jantung struktural.

Kondisi ini disebut Syndroma X, relatif umum, antara 10% - 30% pasen yang dilakukan angiografi karena gejala-gejala angina mempunyai arteri koroner epikardial yang “bersih”. Sering terjadi pada wanita post menopause, yang berumur panjang serta fungsi ventricular kirinya tidak terpengaruh.^32,33

Untuk menemukan kelainan mikrovascular lebih lanjut, dilakukan bermacam-macam pendekatan dengan hasil yang bervariasi. Sewaktu angiografi, tingkat perfusi myocardial TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) dapat dipakai untuk mengukur intensitas dan kecepatan radioopasitas jaringan myocardial. Skor yang lebih tinggi menunjukkan adanya perfusi yang lebih baik yang diduga merupakan fungsi microvascular myocardium. Namun, metoda yang lebih langsung dan lebih bersifat kuantitatif adalah dengan mengukur cadangan aliran koroner, yaitu perbedaan antara aliran darah pada hiperemia maksimal (vasodilatasi dengan adenosine atau dipiridamol) dengan aliran basal. Cadangan aliran koroner dapat diukur memakai bermacam modalitas, termasuk positron-emission tomography, magnetic resonance imaging (MRI), dan transthoracic echocardiography.^35,36,37

Secara hipotetis, karena besarnya pembuluh darah retina kira-kira sama dengan microvascular koroner (~100-250μm dalam diameter) maka dapat mewakili proses yang terjadi dalam mikrovasculer koroner, sehingga dapat dipakai sebagai penanda untuk penyakit mikrovasculer koroner atau subklinik. Namun, sebagaimana dalam bahasan berikut, datanya tidak konsisten, apakah kelainan microvascular retina dapat dipakai untuk mewakili kelainan makrovasculer dan/atau mikrovasculer koroner atau sistemik.

Hubungan Antara Mikrovasculer Retina dan Penyakit Makrovasculer.

Di luar bertambahnya bukti-bukti adanya hubungan antara kelainan mikrovaskuler retina dengan penyakit jantung koroner, masih ada kekurangan pengertian yang signifikan tentang mekanisme patofisiologi menyangkut hubungan antara penyakit mikrovaskuler dan makrovaskuler. Beberapa studi dilakukan untuk mencari hubungan antara kelainan mikrovaskuler retina dengan proses atherosklerosis pada arteri besar. Memakai data dari studi Hoorn, studi kohort berbasis populasi, dengan bermacam derajat resistensi insulin, Van Hecke dkk membuat hipotesa bahwa kelainan mikrovaskuler bisa menimbulkan atherosklerosis dengan cara menimbulkan kelainan endotel pembuluh darah besar. Pada 256 orang dewasa berumur 60-85 tahun mereka membandingkan adanya retinopati serta penampang arteriola dan venula (pada mata) dengan vasodilatasi dependend flow endotel arteri brachialis dengan ketebalan intima-media arteri karotis (brachial artery endothelium-dependent flow-mediated vasodilation and carotid intima-media thickness). Setelah meneliti faktor risiko lainnya, studi ini tidak menemukan hubungan yang signifikan antara kelainan mikrovaskuler retina dengan endothelium-dependent flow-mediated vasodilation (penanda untuk fungsi endotel) atau penebalan intima-media karotis (penanda atherosklerosis dini). Meskipun jumlah studinya relatif kecil, peneliti itu menyimpulkan bahwa penyakit mikrovaskuler retina tidak ada kaitannya dengan atherosklerosisi subklinik. Sebaliknya studi di China yang lebih kecil membandingkan aliran darah arteri retina sentral dengan endothelial-dependent flow-mediated vasodilation pada 25 pasen arteri koroner yang dikonfirmasi dengan angiography dengan 30 normal control. Studi ini menemukan penurunan aliran darah retina yang signifikan dan penurunan brachial artery flow-mediated vasodilation pada pasen dengan penyakit arteri koroner, yang menunjukkan adanya hubungan antara kelainan mikrosirkulasi retina dan kelainan endotel³⁸ Studi lain telah mempelajari hubungan antara kelainan mikrovaskular retina dengan penanda untuk resiko kardiovaskuler dan atherosklerosis. Dalam populasi Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), penyempitan arteriolar yang menyeluruh berhubungan dengan carotid plaque (tetapi tidak ada penanda atherosklerosis lain) demikian juga merokok dan penanda keradangan lain seperti jumlah sel darah putih, fibrinogen, dan albumin yang rendah. Arteriovenous nicking juga ada hubungannya dengan merokok dan penanda keradangan tetapi tidak selalu dengan penanda penyakit makroarteriolar³⁹ Studi cross-sectional lainnya, the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), memeriksa hubungan antara penampang pembuluh darah retina dengan bermacam faktor-faktor resiko kardiovaskuler. Studi ini menemukan bahwa penampang arteriolar retina yang lebih kecil berhubungan dengan hipertensi dan kadar homosistein yang lebih tinggi, sedangkan penampang venuler yang lebih lebar berhubungan dengan diabetes, merokok di waktu kini, kegemukan, dyslipidemia, dan penanda keradangan umum seperti C-reactive protein (CRP), fibrinogen, dan interleukin-6.⁴⁰ Hubungan yang sama antara penampang venular retina yang lebih lebar dengan penanda keradangan umum telah ditemukan pada populasi lain.^39,41,42

Kelainan Microvascular Retina dan Penyakit Arteri Koroner

Standar emas untuk diagnosa penyakit arteri koroner adalah angiography koroner, tetapi bahaya dan beayanya yang besar mengurangi pemakaiannya untuk penilaian dini pasen beresiko. Metode lain untuk menilai pasen-pasen itu telah dikembangkan dan terus dicari.^43,44 Di bawah ini kita akan menyimpulkan data yang mendukung dan menentang penggunaan kelainan mikrovaskuler retina untuk menilai tingkat resiko penderita penyakit arteri koroner.

Beberapa studi telah menemukan hubungan antara kelainan mikrovaskuler retina dengan penyakit arteri koroner yang didiagnosa dengan angiografi.^16,45,46 Namun, trial-trial tidak memakai pengukuran microvasculatur retina dan kebanyakan tidak memasukkan ke dalamnya analisa multivariat untuk mengukur confounder potensial. Lebih lanjut, di samping adanya hubungan positif tadi, studi di Brazilia pada 96 orang tidak menemukan hubungan antara bukti funduskopi perubahan arteriolar retina dengan bukti angiography penyakit koroner.⁴⁷

Banyak studi lain yang lebih besar memeriksa perubahan mikrovaskular retina dengan hasil yang lebih kuat adanya insiden penyakit jantung koroner dan kematian (Table 1). Secara umum, kebanyakan trial terbaru dengan hasil yang lebih kuat menggunakan protokol tingkatan standar kuantitas terhadap parameter mikrovasculer retina seperti yang diterangkan secara singkat di atas. Dengan beberapa pengecualian,⁴⁸ trial yang lebih dahulu menemukan adanya kenaikan jumlah kematian yang dihubungkan dengan perubahan patologis vaskuler retina tetapi tidak memberikan data tentang angka kematian akibat kelainan tertentu dan seringkali tidak menyertakan kontrol peneliti lain.^{13,49,50,51,52} Namun, pada dekade terakhir lebih banyak data tentang hubungan antara kelainan mikrovaskular retina dengan insiden penyakit jantung koroner serta kematian cardiovaskuler di masa mendatang. Sebagaimana diringkas lebih detil pada Table 1, studi pada populasi yang lebih besar menemukan hubungan yang signifikan antara perubahan mikrovaskuler retina dengan insiden penyakit koroner atau kematian kardiovaskuler. Trial yang lebih besar pada populasi umum (ARIC, Blue Mountains Eye Study, and Beaver Dam Eye Study), penampang arteriolar yang lebih sempit dan rasio arteriole venule yang lebih kecil secara konsisten menunjukkan resiko yang lebih tinggi kejadian koroner pada wanita usia pertengahan tetapi tidak selalu pada laki-laki atau orang tua.^53,54,55 Hubungan yang konsisten pada wanita itu penting karena golongan ini lebih sering diklasifikasikan beresiko rendah atau sedang dengan angka resiko secara tradisional, dan bisa dipakai untuk calon skrening lebih lanjut. Sebagai catatan, studi ARIC meliputi lebih dari 9,500 orang, lebih banyak dibanding dengan seluruh studi lain. Penelitian yang lebih dalam terhadap populasi penderita diabetes dan populasi resiko tinggi penyakit jantung koroner lainnya ada di luar jangkauan ringkasan ini, beberapa studi menunjukkan hubungan antara kelainan mikrovaskuler retina dengan insiden penyakit jantung pada subgrup diabetic, hypertensi, hyperlipidemi, dan orang-orang tua bahkan sewaktu mengontrol untuk faktor resiko secara tradisional lainnya. ^56,57,58

TABLE 1

Ringkasan Studi Mempelajari Hubungan Antara Kelainan Mikrovaskuler Retina Dengan Insiden Kejadian dan Kematian Koroner

Hubungan Kelainan Mikrovaskular Retina dengan Penyakit Koroner Subklinik/ Microvascular

Adanya hubungan tetap antara kelainan mikrovaskular retina dengan insiden penyakit jantung koroner serta kematian kardiovaskuler dengan banyak bukti pada studi cohort berdasar populasi pada dekade terakhir, studi kecil yang baru dilakukan berusaha untuk membuktikan lebih lanjut adanya hubungan antara mikrovaskulatur retina dengan “mikrovaskulator” penyakit koroner subklinik dan kardiomyopati.

Studi pada tahun 2005 menggunakan ARIC cohort, Wong dkk.⁵⁹ memeriksa hubungan antara kelainan mikrovaskular retina dengan insiden kejadian gagal jantung pada 11,612 orang dewasa berumur antara 49-73 tahun dengan follow up selama 7 tahun. Setelah mengontrol faktor-faktor resiko tradisional dengan analisa secara multifaktorial, mereka menemukan kenaikan resiko 2 x lipat terjadinya insiden gagal jantung pada semua orang dengan gejala retinopati dan kenaikan resiko 3 x lipat pada orang tanpa penyakit jantung koroner, diabetes, atau hypertensi sebelumnya. Resiko ini berhubungan dengan tanda-tanda retinopati saja, serta tidak ada hubungan dengan arteriovenous nicking atau penyempitan arteriolar retina focal/umum disimpulkan setelah pertimbangan multivariat. 
Beberapa waktu yang lalu, Cheung dkk.⁶⁰ menganalisa 4,593 orang dewasa pria dan wanita berumur antara 45-85 tahun tanpa adanya penyakit kardiovaskular secara MESA cohort. Mereka membandingkan penemuan pada fotograf retina dengan massa bilik kiri, volume, dan remodeling yang dibuktikan dengan MRI cardiac. Analisa mereka menunjukkan hubungan yang independen antara penyempitan arteriolar retina dengan retinopati dengan penemuan MRI yang menunjukkan adanya remodeling bilik kiri. Juga hubungan yang signifikan antara penampang venular retina yang lebih lebar dengan remodeling bilik kiri ditemukan hanya pada wanita saja. Meskipun berbeda pada kekhususan penemuan retina yang menunjukkan signifikansi, kedua trial yang baru itu memberikan bukti lebih lanjut bahwa mikrovaskulator retina bisa memberikan informasi tentang penyakit jantung subklinik, khususnya hubungan yang kuat pada wanita.

          Pengapuran arteri koroner yang ditemukan dengan computed tomography menunjukkan adanya penyakit arteri koroner subklinik, yang meramalkan kejadian koroner di masa depan.⁶¹
          Dalam usaha menemukan apakah perubahan vaskular retina berhubungan dengan penyakit koroner subklinik, Wong dkk.⁶² memeriksa  6,147 orang dewasa berumur antara 45-84 tahun dengan MESA cohort. Mereka menemukan hubungan yang signifikan dan independen antara retinopati dengan kenaikan skor pengapuran arteri koroner untuk mengontrol faktor resiko akibat umur, gender, ras, dan resiko traditional. Hubungan ini tidak sampai ke perubahan penampang mikrovaskular retina. Dalam studi lebih lanjut terhadap 212 orang dengan MESA cohort, Wang dkk.⁶³ mencoba menghubungkan penampang mikrovaskular retina dengan pengukuran MRI aliran darah myokardial dan perfusion reserve. Mereka menemukan hubungan antara aliran darah myokardial hiperemik yang lebih rendah serta perfusion reserve dengan penampang arteriolar retina yang lebih sempit yang signifikan setelah disesuaikan dengan umur, gender, dan ras, tetapi tidak signifikan setelah disesuaikan dengan faktor resiko penyakit jantung secara tradisional. Hubungan ini hanya terbukti pada orang yang tidak terbukti adanya pengapuran arteri koroner, yang mengesankan, aliran darah myokardial dan perfusion reserve bergantung sebagian besar pada derajat upstream epicardial coronary stenosis kecuali bila tidak ada, maka berhubungan dengan fungsi mikrovaskular koroner. Studi ini memberi bukti lebih lanjut bahwa penyempitan arteriolar retina berhubungan dengan kelainan mikrovaskular koroner dan menjadi tanda adanya penyakit mikrovaskular koroner pada pasen yang dianggap beresiko rendah dengan pemeriksaan faktor resiko tradisional.

Ringkasan dan Kesimpulan

Meskipun telah dilakukan usaha terbaik oleh masyarakat medis dan kemajuan yang signifikan dalam diagnosa dan penanganannya, penyakit jantung masih tetap menjadi pembunuh nomer 1 di AS. Faktor-faktor resiko tradisional yaitu hipertensi, hyperlipidemia, diabetes, dsb. Memungkinkan para dokter mengobati pasen-pasen beresiko tinggi, namun sebagian dari penyakit kardiovaskular tidak dapat diterangkan dengan adanya faktor resiko tradisional saja. Pemeriksaan vaskulatur retina telah lama diusulkan untuk dipakai pada pasen-pasen penyakit jantung koroner yang berisiko. Selama dua dasawarsa terakhir, meningkatnya perhatian terhadap kontribusi penyakit mikrovaskulatur koroner terhadap keseluruahn penyakit jantung meningkatkan perhatian untuk menggunakan mikrovaskulatur retina sebagai penanda untuk penyakit koroner. Khususnya benar untuk wanita, yang memiliki komponen proses vaskulator yang lebih besar pada penyakit jantung koroner mereka.⁶⁴

        Pada 8-10 tahun terakhir, pengenalan studi prospektif cohort yang multiple dan besar, dalam memeriksa hubungan antara perubahan pembuluh darah retina dengan endpoints klinik penyakit koroner telah memberikan bukti yang kuat adanya hubungan antara keduanya.^53-58,65 Juga, beberapa studi baru menunjukkan hubungan antara kelainan mikrovaskulatur retina dan penanda untuk penyakit mikrovascular koroner dan subklinik.^59,60,62,63 Sebagai catatan, semua trial ini menggunakan metode yang sangat canggih dan terstandar dalam menentukan derajat mikrovaskulatur retina. Juga, ada ketidaksesuaian di antara trial yang besar dalam istilah perubahan retina yang khusus yang menunjukkan korelasi positif. Contohnya, dalam ARIC cohort penurunan rasio arteriole dan venule dan retinopati berhubungan dengan meningkatnya insiden penyakit koroner pada wanita, tetapi bukan pada laki-laki.⁵⁵ Dalam MESA cohort, retinopati (tetapi bukan penampang vaskular retina) berhubungan dengan peningkatan skor pengapuran arteri koroner.⁶² Pada MESA juga menunjukkan hubungan antara penyempitan arteriolar retina dengan penurunan aliran darah myokardial dan perfusion reserve,⁶³ dibuat alasan bahwa tanda-tanda retinopati bisa menjadi penanda untuk atherosklerosis arteri besar sedangkan penyempitan arteriola retina dan/atau penampang venular retina yang besar menjadi penanda penyakit mikrovaskular koroner.

Maka kapankah para klinisi mulai menggunakan visualisasi retina untuk stratifikasi resiko penyakit koroner ? Kami usulkan adanya nilai pada beberapa subset populasi (lihat Table 2). Berdasarkan data dari the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), 95% wanita dibawah usia 70 tahun termasuk dalam kategori terendah untuk resiko penyakit jantung Framingham, berarti resiko yang diperkirakan dalam 10 tahun terjadinya penyakit koroner kurang dari 10%.⁶⁶ Di luar fakta ini, penyakit jantung tetap menjadi penyebab kematian utama pada wanita di AS, menunjukkan stratifikasi resiko lebih lanjut diperlukan untuk memungkinkan dilakukan strategi pencegahn primer yang lebih efektif. Sebagaimana pada data di atas, sebagian besar studi yang lebih banyak tentang hubungan antara kelainan mikrovaskuler retina dengan kejadian koroner menunjukkan hubungan yang kuat pada wanita. Maka, kami usulkan para klinisi melakukan pemeriksaan retina oleh seorang dokter mata (khususnya melihat tanda-tanda retinopati atau penurunan rasio arterola dan venula) pada wanita dengan satu faktor resiko Framingham (Table 2). Studi pada wanita secara MESA cohort beberapa waktu yang lalu menunjukkan jumlah yang signifikan dari wanita dengan “resiko rendah” oleh Framingham mempunyai skor pengapuran arteri koroner yang meningkat, yang meramalkan kejadian koroner di masa depan.⁶⁷Adanya fakta bahwa retinopati ada hubungan dengan peningkatan skor pengapuran arteri koroner.⁶² lebih lanjut mendukung pemeriksaan retina pada wanita yang termasuk “resiko rendah.”

Table 2

Usulan Modifikasi Strategi Pencegahan Berdasarkan Skor Resiko Framingham

Berdasarkan data yang didapat pada poin ini, ada caveat yang jelas untuk pendekatan tersebut. Pertama, tidak ada studi prospektif yang memeriksa apakah skor resiko yang baru termasuk pemeriksaan retina lebih baik daripada faktor resiko model tradisional seperti Framingham. Kedua, bila pemeriksaan vaskuler retina nyatanya memperbaiki prediksi resiko penyakit jantung koroner, menimbulkan pertanyaan bagaimana hal ini bisa mempengaruhi terapi secara potensial. Yang menarik, trial pada dekade terakhir menunjukkan bahwa kontrol gula darah yang intensif pada pasen diabetes mengurangi penyulit mikrovaskuler seperti retinopati dan nefropati, tetapi tidak konsisten memperbaiki akibat makrovaskuler seperti kematian cardiovaskuler dan myocardial infarction.^68,69,70 Sebaliknya, penurunan LDL yang agresif secara konsisten berhubungan dengan hasil perbaikan mikrovaskuler.¹⁰ Ini menunjukkan bahwa wanita dengan “resiko rendah” dengan keadaan retina yang patologis mendapatkan manfaat dari kontrol tekanan darah yang lebih agresif dan penurunan kadar LDL. Nyatalah, dibutuhkan studi lebih lanjut dalam menggali potensi yang cost efektif dan non infasif penggunaan vaskulatur retina pada asesmen resiko penyakit jantung.